节食也未必能瘦，Nature揭秘GDF15促进减肥机制-聚展

来源：Being科学作者：丁叮当

肥胖是能量摄入和消耗之间的热量不平衡造成的。热量限制可以促进减肥，也是治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和提高2型糖尿病患者胰岛素敏感性的有效策略。

GDF15在肝脏和肾脏中高度表达，可保护小鼠免受肥胖和胰岛素抵抗。在喂食高脂肪饮食的啮齿动物中，凭借受体GFRAL的帮助，重组GDF15治疗可导致体重减轻、减少肝脏脂肪变性并改善血糖控制。在研究小鼠体重减轻和药物干预时，考虑热量摄入、干预持续时间和饲养温度之间的相互关系非常重要。

近日，麦克马斯特大学的科研团队在《Nature》上发表题为“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”的研究文章，发现除了抑制食欲外，GDF15还抵消了能量消耗的补偿性减少，与单独的热量限制相比，会引起更大的体重减轻和NAFLD的减少。

GDF15在卡路里限制期间维持能量消耗的这种作用，需要一个GFRAL-β-肾上腺素能依赖性信号轴，该信号轴增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环。GDF15-GFRAL通路的治疗靶向，可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗。

为了更好地了解GDF15如何促进减肥，研究人员在29°C环境下饲养小鼠，并喂食它们富含脂肪和果糖的西式饮食，促进肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），与人类疾病发展相似。

实验结束时，接受1和5 nmol/kg GDF15治疗的小鼠体重分别减少了13.6%和23.0%，而对照小鼠体重仅减少了约5%。重要的是，这种体重减轻是脂肪量的减少。与体重和肥胖的减少一致，1和5 nmol/kg GDF15降低了血清胰岛素，而5 nmol/kg GDF15与对照相比改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。这些数据表明，与单独限制热量相比，慢性环境中的GDF15可以更大程度地促进体重减轻并降低胰岛素抵抗。

NAFLD是导致胰岛素抵抗的重要因素，GDF15（1和5 nmol/kg）降低肝脂肪变性和NAFLD活性评分。肝脏RNA-seq数据显示，与对照相比，GDF15改变了肝纤维化相关的转录组特征。此外，在用于预测人类NASH进展的25个已知基因标记中，GDF15下调了其中的20个，而仅上调1个基因。因此，GDF15降低NASH与减少热量摄入无关。

为了检查GDF15处理效果是否取决于温度，研究人员随后分别在21°C和29°C饲养小鼠。10天后，无论住房温度如何，GDF15处理的小鼠继续减肥，而对照小鼠则没有。研究人员将小鼠放入代谢笼中，进一步研究GDF15如何促进减肥。与对照小鼠相比，GDF15治疗的体重减轻增加与黑暗周期中能量消耗的维持有关，其能量消耗减少。无论温度如何，GDF15保持能量消耗的效果都很明显。并且，在所有条件下，21°C时的能量消耗明显高于29°C时的能量消耗。这些数据表明，在21°C或29°C饲养的小鼠中，相较于通过维持能量消耗的热量限制，GDF15治疗超过10天可促进体重减轻。

昼夜节律和进食时间会影响能量消耗，甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸是另一个有助于减少热量限制的能量消耗的重要机制。因此，研究人员研究了GDF15在不同地点的效果。已知GDF15激活下丘脑-垂体轴，这表明这对于维持能量消耗可能很重要。然而，GDF15治疗小鼠促甲状腺激素（TSH）的水平没有改变。因此，与热量限制相比，GDF15保持能量消耗，与温度、喂养时间或甲状腺激素无关。

在21°C并喂食高脂肪饮食的小鼠中，Gfral敲除（KO）小鼠比野生型（WT）对照更肥胖，并且在7-10天内对GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，但该受体是否影响GDF15在更长的治疗期内减少体重和NASH尚不清楚。研究发现，与WT同窝小鼠相比，Gfral-KO小鼠具有更大的食物摄入量，对GDF15的食欲抑制作用具有抵抗力，体重更大。

GDF15可能通过独立于GFRAL作用于骨髓细胞而在肝脏中表现出抗炎作用。数据表明，GDF15通过与食物摄入量减少无关的GFRAL依赖性机制减少NAFLD和肝脏炎症。为了检查GDF15是否通过GFRAL维持能量消耗，研究人员在GDF15治疗19天后对WT和Gfral-KO小鼠进行了研究。发现GDF15增加脂肪酸氧化，并通过需要GFRAL的机制防止热量限制引起的能量消耗减少。

GFRAL仅在后脑中表达，表明GDF15可能通过脑-体组织回路增加能量消耗。除了三碘甲状腺原氨酸的变化外，交感神经系统（SNS）活动的抑制是通过热量限制和体重减轻来减少能量消耗的一个重要因素。为了测试GDF15治疗是否可以通过增加SNS活性来促进体重减轻，研究人员给WT小鼠和缺乏β1、β2和β3肾上腺素受体的小鼠（简称β-less小鼠）施用GDF15。

β-less小鼠对GDF15抑制食物摄入的作用反应正常，但β-less小鼠对GDF15的作用具有抵抗力，以维持暗周期期间的能量消耗。β-less小鼠也能抵抗GDF15减少RER和增加脂肪酸氧化的作用。此外，用GDF15长期治疗β-less小鼠并没有比单独配对喂养更多地减少体重。这些数据表明GDF15通过GFRAL-β-肾上腺素能信号轴增加能量消耗来促进体重减轻。

为了检查哪些组织可能促成这种效应，研究人员在治疗30天的小鼠中注射GDF15（1nmol/kg）后2小时测量了血清和组织去甲肾上腺素。数据表明GDF15不太可能通过脂肪组织中的β-肾上腺素能信号传导刺激能量消耗。

β-肾上腺素能信号传导还通过增加线粒体解偶联蛋白和肌磷脂（SLN）的表达来增加骨骼肌中的钙循环。研究人员发现GDF15治疗小鼠的胫骨前肌中的去甲肾上腺素水平升高，GDF15增加了cAMP/PKA信号传导，通过增加β-肾上腺素能信号，来增强骨骼肌中钙循环的重要基因表达。

为了检查基因表达的这些变化是否诱导肌肉代谢的功能变化，研究人员评估了脂肪酸氧化，发现GDF15处理改善了指长伸肌（EDL）的原位电刺激收缩，表明GDF15可能促进氧化代谢。进一步研究钙无效循环对驱动肌肉耗氧的重要性，发现GDF15的长期治疗没有显著增加基础呼吸，通过添加丹曲林消除了呼吸的增加，表明GDF15通过钙无效循环增强骨骼肌能量消耗，在维持热量限制引起的能量消耗方面发挥着重要作用。此外，GDF15与临床人群中SLN增加和NAFLD减少相关。

讨论

GDF15处理小鼠的能量消耗维持，与骨骼肌去甲肾上腺素、脂肪酸氧化、氧气消耗和钙无效循环的增加有关。这种表型小鼠过度表达SLN也会促进减肥，增加能量消耗和肌肉脂肪酸氧化，并减少肌肉疲劳。据估计，肌肉中的钙循环约占全身能量消耗的15%。GDF15的钙刺激呼吸增加了约30%，这意味着总能量消耗增加约5%。

鉴于GDF15对靶向骨骼肌产热的不同作用，可以解释当与抑制食欲的基于肠促胰岛素疗法结合时，减重更多的观察结果。未来的研究将调查GDF15-GFRAL的信号传导、肌肉钙循环和人类减肥前后的能量消耗之间的联系，这对于进一步确定该途径在适应性产热中的治疗潜力非常重要。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s-4

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